Mai lehetôségeink a fej-nyak tumorok kezelésében: a megelôzés és szűrés jelentôsége

Remenár Éva dr.

Országos Onkológiai Intézet, Fej-Nyak Sebészeti Osztály, Budapest

A rosszindulatú daganat világszerte, hazánkban is a szív- és érrendszer betegségei után a második leggyakoribb halálok. A fejlôdô kezelési lehetôségek ellenére a rákbetegek átlag 60%-a ebben a betegségben hal meg. Talán ez, és a daganat keletkezésének mind a mai napig ismeretlen volta lehet az oka annak a megkülönböztetett, titokzatos félelemnek, ami a daganatos betegségekkel kapcsolatban él az emberek tudatában. Pedig a korán felismert rákok többsége gyógyítható, így a tévhitek és a megalapozatlan félelmek helyett a megelôzés és a korai felismerés, a szűrés fontosságát kell még erôteljesebben hangoztatni a társadalomban, és szem elôtt tartani a háziorvosi praxisban. Különösen érvényes ez az ún. fej-nyak rákok esetében.

A fej-nyak területén különbözô szöveti típusú daganatok fordulnak elô, melyek fô csoportjai: a fej-nyak nyálkahártyáiról kiinduló daganatok, a nyálmirigydaganatok és a pajzsmirigydaganatok. A nemzetközi szakirodalomban azonban gyakoriságuk és hasonló biológiai viselkedésük miatt, leegyszerűsítve, fej-nyak daganatként általában a fej-nyak nyálkahártyáiról kiinduló laphámrákok szerepelnek, a továbbiakban ebben a cikkben is ezekrôl a daganatokról lesz szó.

A fej-nyak nyálkahártyáiról kiinduló laphámdaganatok túlélési aránya a korszerű diagnosztikus és terápiás eljárások széleskörű elterjedése ellenére sem javult az elmúlt években, az összesített 5 éves túlélés alig éri el az 50%-ot (5, 12).

E daganatok világszerte és hazánkban egyaránt relatíve gyakran fordulnak elô, és gyakoriságuk az utóbbi évtizedekben emelkedik (1-4. ábra). A terápia kudarcának oka az, hogy a daganatok általában elôrehaladott állapotban kerülnek diagnosztizálásra, annak ellenére, hogy epidemiológiai felmérések szerint megjelenésük jól körülírható betegcsoportban várható, s többnyire ún. rákmegelôzô állapotokon keresztül (gyulladás, kóros hámelváltozások, leukoplákia) alakulnak ki (14, 15, 16, 17, 18).

Jellemzô etiológiai tényezôk

Epidemiológiai vizsgálatok egybehangzó eredménye szerint a fej-nyak nyálkahártyáiról kiinduló laphám daganatok többségénél oki tényezôként elvileg megváltoztatható magatartásformák szerepelnek: a dohányzás és a túlzott alkoholfogyasztás (2, 3, 4). Egyéb tumoroknak az alkohollal és dohányzással való összefüggése távolról sem olyan nyilvánvaló, mint a fentieké.

Mai tudásunk szerint a rákképzôdés többlépcsôs folyamat. Elsôdleges a sejt genetikus állományának károsodása akár kis dózisú rákkeltô anyag, többnyire vírusok, kémiai anyagok, sugárzás hatására. Ezt követi a tumoros átalakulást segítô tényezôk, ún. co-carcinogének hatására a daganat kialakulása, sokszor hosszú lappangási idôszak után. A genetikus károsodás következtében a sejt elveszti azt a képességét, hogy genetikus hibáját észlelve a károsodott sejtek további szaporodását megakadályozza, ill. önmaga élettani pusztulását, az ún. apoptózist elindítsa (20).

Gégerák és tüdôrák esélye drámaian megnô, ha az erôs dohányzás alkoholizmussal együtt áll fenn, írta Wynder 347 eset vizsgálata kapcsán már 1956-ban, amikor még sokan megkérdôjelezték a dohány és az alkohol etiológiai szerepét arra hivatkozva, hogy e szenvedélyekkel nem élôk is megbetegedhetnek a fenti betegségekben (23). Ma már a dohányfüstben kimutatott, állatkísérletekben igazolt carcinogén anyagok ismeretében senki sem vonja kétségbe a dohányzás etiológiai szerepét.

A dohányfüsttel szemben alkohollal önmagában sohasem sikerült rákot elôidézni kísérleti állatokban, csak akkor, ha az alkoholt ismert carcinogénekkel együtt adagolták: 3-4 benzpyrennel, nitrozaminokkal (6). Ennek ellenére klinikusok, különösen fej-nyak daganatokkal foglalkozók, számára mindennapi tapasztalat, hogy a száj-, garat-, gége- és nyelôcsôdaganatos betegek általában közepes, ill. nagy mennyiségű alkoholt fogyasztók közül kerülnek ki. A felsô emésztô- és légutak daganata mellett a májcirrhosis és az alkoholizmus morbiditása hasonló, ami közös oki eredetre utal, míg olyan embercsoportokban, akik vallási okokból alkoholt nem fogyasztanak (mormonok, adventisták), e daganatok elôfordulási valószínűsége lényegesen kisebb, mint az átlag populációban (22).

A felsô emésztô- és légutak nyálkahártyáján kialakuló rák valószínűsége az elfogyasztott alkohol mennyiségével arányosan nô. Az epidemiológiai adatok és kísérleti eredmények alapján az alkohol carcinogén hatásának kialakulásában a következô tényezôk jöhetnek szóba:

1. Carcinogén hatású szennyezô anyagok.
2. Carcinogén hatású metabolitok: legfontosabb az acetaldehid, mely ismert carcinogén, belégzése állatokban orr- és gégerákot okoz, továbbá elôsegíti a benzo(a)pirén hatására tüdôrák kialakulását.
3. Oldószerként hatva, megkönnyíti carcinogének bejutását bizonyos szövetekbe: pl nikotin.
4. Csökkenti olyan tápanyagok felvételét és biológiai elérhetôségét, amelyek kivédhetnék az alkohol okozta káros hatásokat.
5. Megakadályozza, elsôsorban májkárosítás útján, carcinogén természetű metabolitok detoxikálását.
6. Bizonyos metabolitok, precarcinogének carcinogén anyaggá történô aktiválódását katalizálja azáltal, hogy a májban cytochrom P-450 aktivitást indukál.
7. Befolyásolja a hormonális státust, fokozott ösztrogén hatásnak kitéve az arra érzékeny szerveket.
8. Lipid peroxidok és radikális szabad gyökök felszaporodását idézi elô, fokozott oxidáns hatásnak teszi ki a szöveteket, ami növeli a DNS károsodás lehetôségét és malignus transzformáció kialakulását. A szöveti károsító hatás a peroxidánsok és antioxidáns védekezô mechanizmusok egyensúlyától függ.
9. Immunszuppressziót okozhat (a csökkent táplálékfelvétel és májkárosodás következtében), bár egyéb immundeficiens állapotokhoz gyakran társuló lymphomák kialakulását nem írták le az alkoholizmussal kapcsolatban (1, 2, 4, 10, 19).

Második primer tumor elôfordulása is szignifikánsan gyakoribb fej-nyak laphámrákok után, mint az átlag populációban. A második tumor is általában fej-nyak rák ill. tüdôrák, vagyis dohányzással és alkohollal összefüggô daganat. Gyakoribb olyan betegekben a második primer tumor megjelenése, akik az elsô tumor megjelenésekor erôs dohányosok és/vagy alkoholisták voltak (11).

Tünetek

A terület daganatainak nagy része jól látható, sokszor maga a beteg és speciális szakképzettség nélküli orvos is felismerheti ôket. Gyanút kell keltsen a nyálkahártyán bárhol megjelenô duzzanat, fekély, kellemetlen szájszag, a nyelv mozgásának korlátozottsága, nyelési fájdalom vagy félrenyelés, fülbe sugárzó nyelési fájdalom, rekedtség, fokozatosan kialakuló nehézlégzés, fájdalmatlan nyaki csomó megjelenése a fejbiccentô izom mentén, vagy az állkapocs alatti területen. Melléküregi daganatra utalhat kettôs látás, a szemgolyók aszimmetriája, orrlégzési zavar, gyakori orrvérzés, vezetéses típusú nagyothallás, arcduzzanat, fejfájás. A fenti tünetek jelentkezésekor a beteget haladéktalanul fül-orr-gégész, ill. szájsebész szakrendelésre kell irányítani (7).

Kivizsgálás

Daganat gyanúja esetén a további kivizsgálást helyes, ha abban az intézményben végzik, ahol a beteg végleges kezelése fog történni. A kivizsgálás célja a kezelési terv felállítása érdekében a daganat nagyságának, környezettel való viszonyának és szöveti típusának pontos meghatározása.

A hagyományos fizikális vizsgálat és indirekt tükrözés kiegészítéseként szükség lehet az egyébként kevésbé megítélhetô nyálkahártya-területek endoszkópos vizsgálatára. A daganat és környezete viszonyának képi megjelenítése rtg. vizsgálattal, ultrahanggal, CT-vel, MRI-vel szükséges lehet a daganat kiterjedésének pontos megítélésére, különösen olyan területen, amely tapintással és endoszkópos úton nem elérhetô. Fontos, tájékozódó jellegű vizsgálat az aspirációs cytológia olyan esetekben, amikor nincs lehetôség azonnal szövetminta vételére, viszont a kivizsgálás menetét és a kezelési terv felállítását befolyásolja, hogy nagy valószínűséggel jó- vagy rosszindulatú elváltozással állunk-e szemben. Pozitív és negatív irányú tévedése egyaránt elôfordulhat, ezért nem helyettesíti a szövettani vizsgálatot a végleges kezelés eldöntésekor.

A szövettani vizsgálat a daganatdiagnosztika legfontosabb eleme, ennek eredménye bizonyítja, hogy valóban rosszindulatú daganatról van-e szó, ami a kezelés feltétele. A daganatok külsô megjelenésébôl mikroszkópos vizsgálattal sem mindig lehet biztonsággal következtetni a prognózisra, ezért napjaink kutatásainak fontos célja olyan új diagnosztikus módszerek kidolgozása, melyekkel pontosabb, egyedi prognózis mondható: pl. a sejtek DNS tartalmának meghatározása, hormon- és egyéb, növekedéssel kapcsolatos receptorok kimutatása a sejtek felszínén, a kontroll nélküli sejtszaporodásért felelôs ún. onkogének és szuppresszor gének kimutatása, vírusok kimutatása stb. Minderre azért van szükség, mert a daganat nagyságától, nyirokcsomóáttétek és távoli áttétek lététôl és nagyságától függôen megállapított TNM stádium mellett ennek alapján lehet eldönteni, hogy a rendelkezésünkre álló gyógyító módszerek közül az adott esetben melyik, vagy ha kombinált kezelésre van szükség, melyek kerüljenek, és milyen sorrendben alkalmazásra a lehetô legjobb hatás eléréséhez.

Ezt szolgálják a sok beteg kezelése során kialakított daganatkezelési elvek és szabályok, ezért fontos, hogy a beteget olyan helyen kezeljék, ahol megfelelô gyakorlatú és szemléletű orvosok csoportmunkája irányítja a betegek gyógyítását (7).

Kezelési lehetôségek

Műtét

A leghatásosabb kezelési mód, ha lehetôség van rá, hogy a daganat és a környezô nyirokcsomókban levô áttétei eltávolíthatóak legyenek életfontos szerv megsértése nélkül. Távoli áttét esetén a műtéti beavatkozás indoka kérdéses, egyedi elbírálást igényel. A daganat radikális eltávolítása érdekében szükség lehet kiterjesztett, csonkító műtét elvégzésére, ami után a funkcionális és kozmetikai műtéti helyreállítás a helyi szövetek felhasználásával, vagy távoli érnyeles lebennyel (pl. PM lebeny), vagy szabadon átültetett, érnyeles lebennyel történik, az érnyél és a műtéti terület egy artériás és vénás ága közötti anasztomózis készítése útján.

Minden beavatkozás elôtt mérlegelnünk kell, hogy a várható eredmény összhangban áll-e az életminôség romlásával, ez sok esetben egyedi elbírálást igényel a beteg személyiségét és a környezetet figyelembe véve. Ha a daganat nem távolítható el teljességgel, akkor is szóba jöhet ún. palliatív műtét szükségessége a daganat ideiglenes megkisebbítése, az életminôség javítása céljából (7).

Sugárterápia

Külsô sugárforrásból, vagy átmenetileg behelyezett vékony műanyag csöveken keresztül a szövetekbe vezetett sugárforrással ionizáló sugárzásnak teszik ki a daganatot, mely részben direkt sejtpusztulást, részben a sejtek genetikus károsítása révén további sejtosztódásra való képtelenséget okoz. A környezô ép szövetekben, azok kisebb sugárérzékenysége miatt, viszonylag kevesebb károsodás történik, ami tovább csökkenthetô a besugárzás pontos megtervezésével képalkotó diagnosztikai módszerek felhasználásával. Azonos szöveti típusú daganatok sem egyformán sugárérzékenyek, amit, újabb ismeretek szerint, a sejtek genetikus állománya is befolyásol. A kisebb daganatok nagyobb valószínűséggel gyógyíthatók, mint a nagyobbak. A sugárkezelés célja lehet elsôdleges kezelésként a teljes gyógyítás megkísérlése, alkalmazható műtét elôtt a daganat megkisebbítését és az áttétképzôdés csökkentését célozva, műtét után kiegészítô kezelésként, részben műtét elôtt, részben műtét után ún. szendvicsterápia részeként és palliatív céllal, a más kezeléssel nem gyógyítható daganat növekedésének meglassítása, az életminôség javítása céljából. A fenti számos lehetôség közüli választásnak mindig a sebész, sugárterapeuta és esetleg a kemotherápiát kiszolgáltató belgyógyász közös megegyezésén kell alapulnia a korábban már említett optimális gyógyító hatás elérése céljából (7).

Kemoterápia

Számos gyógyszert fejlesztettek ki, amelyek különbözô támadásponttal hatnak a daganat növekedésének megakadályozására: a sejtek anyagcseréjét akadályozzák, direkt DNS károsító hatásúak, a sejtosztódáshoz szükséges mikrotubulusok képzôdését akadályozzák, stb. Sajnos azonban itt is érvényes az, ami a sugárkezelésnél, hogy nem minden daganat reagál a gyógyszeres kezelésre. A fej-nyak daganatok kezelésében cisplatint ill. bleomycint tartalmazó kombinációkat alkalmaznak leggyakrabban. A kezelés lehet elsôdleges: sugárterápiát, ill. műtétet megelôzô, azt kiegészítô vagy palliatív (7).

A kezelés általános elvei

A daganat méretének, áttétjei helyének pontos meghatározása után, ha a daganat annyira terjedt csak a környezetére, hogy sebészi úton, életfontosságú szervek megsértése nélkül eltávolítható, és legfeljebb csak a nyaki nyirokcsomóláncba adott áttétet, elsôdlegesen a sebészi eltávolítás jön szóba. Ezt követi kiegészítô sugár- ill. kemoterápia, ha a daganat nagy volt, vagy olyan tulajdonságú, amely szakmai tapasztalatok szerint rosszabb gyógyulási kilátásokkal kecsegtet.

Kicsiny, felszínes daganatok esetén szóba jön a daganat fagyasztásos kezelése (kryoterápia), és laser kezelése, elsôsorban széndioxid és neodymium YAG laserrel.

Kisebb, sebésztechnikailag nehezen megközelíthetô daganatok esetén elsôdleges sugárterápiát alkalmazunk. Ezt követôen is van még lehetôség a maradvány vagy kiújult daganat sebészi eltávolítására, ha az egyébként a fenti követelményeknek megfelel.A sebészi eltávolítás lehetôségét meghaladó méretű daganatok gyógyulása általában elsôdleges sugárkezeléstôl sem várható, ezekben az esetekben ún. bevezetô gyógyszeres kezelést alkalmazunk, azt követô sugárkezeléssel.

Kiterjedt daganatok esetén a kombinált terápia eredményesebb, mint bármelyik kezelés önmagában. Ennek technikai követelménye, hogy ezeket a betegeket olyan osztályokon kell kezelni, ahol fel van készülve a személyzet kiterjesztett műtétek végzésére, a lágyrészek és csont pótlására, a műtéti utókezelésre és a betegek rehabilitációjára. Szükséges továbbá, hogy sugár- és kemoterápia kiszolgáltatásának lehetôsége is rendelkezésre álljon (7).

Gyógyulás, rehabilitáció

A gyógyulás után a kezelôorvos által meghatározott idônként rendszeres kontrollra van szükség, mert a daganatos betegség folyamat, kiújulhat, vagy új helyen jelenhet meg, áttétjei képzôdhetnek az eredeti daganat kiírtása után évekkel is, s ezek minél koraibb felismerésének mai tudásunk szerint sajnos nincs biztosabb módszere, mint a rendszeres ellenôrzés. Optimális esetben ugyanazon orvos vagy orvosok végzik, akik a terápiát kiszolgáltatták.

A gyógyulást daganatos betegség esetén a túlélési években mérik, általában, megállapodás alapján gyógyultnak 5 éves daganatmentes túlélés után mondunk valakit. Ennek ellenére a beteg évenkénti legalább egyszeri ellenôrzését ezután is kívánatosnak tartjuk.

Kisebb daganatok műtétjei után (pl. nyelvtest, ajak, pofanyálkahártya) a hagyományos módon összevarrt sebek mellett a betegek nyelése, légzése, beszédje, külalakja változatlan marad, néhány napos kórházi ápolás után hazatérhetnek.

A daganatok többsége azonban, sajnos, elôrehaladottabb állapotban kerül szakorvos kezébe ahhoz, hogy a fenti, egyszerű beavatkozásokkal gyógyítható legyen. Ezekben az esetekben általában nagy műtétek végzése szükséges, amelyek a fejlett sebészi és helyreállító sebészeti technikák mellett is maradandó kozmetikai és működésbeli hiányosságokat hagyhatnak maguk után. Ezekben az esetekben fontos a környezet, család háziorvos szerepe a beteg társadalmi beilleszkedésének segítésében.

A rehabilitáció speciális feladata a gége nélküli betegek beszédtanítása, ún. nyelôcsôhang kialakításának megtanítása. Aki ennek megtanulására nem képes, ellátható a nyakra helyezett ún. gégemikrofonnal, amely átvéve a beteg garatmozgásait, érthetô beszédet produkál.

Az orr, a szem, vagy szemüregi szövetek eltávolítása után a torzító hiány bôrszínű műanyagból készült, legtöbbször szemüvegkeretre szerelt protézissel palástolható (7).

Megbeszélés

Mivel a fej-nyak daganatok korai diagnózisa és a prognózis, vagyis a gyógyulási és életkilátások szoros kapcsolatban állnak egymással, a daganatok korai felismerése érdekében nem lehet eléggé hangsúlyozni a szűrés fontosságát a száj- és garatrákok mortalitásának csökkentése érdekében.

Az etiológiai tényezôk ismeretében a fej-nyak rákhalálozás nagymértékben csökkenthetô lehetne a dohányzás és az alkoholfogyasztás mérséklésével, ill. megszűntetésével, és a veszélyeztetett, alkoholfogyasztó, dohányos populáció akár fél évenkénti szájsebészeti vagy gégészeti szűrésének, valamint májfunkciójuk ellenôrzésének megszervezésével hazánkban, amely a világ 15 olyan országának egyike, ahol az egy fôre jutó alkoholfogyasztás meghaladja a 11 liter tömény alkoholt évente (9, 16).

Az alkoholizmusra jellemzô a vitaminok és nyomelemek, többek között az E-vitamin hiánya, mely a legfontosabb zsíroldékony, szabad gyökök hatását semlegesítô anyag. A csökkent antioxidáns kapacitás következtében felszaporodó szabad gyökök és lipid peroxidok DNS-károsító, daganatkeltô hatásúak. Az ún. alkoholizmushoz társuló betegségek és az antioxidáns védekezô rendszer kapcsolata, valamint a daganatos betegségek gyógyszeres, vagy speciális tápanyagokkal történô megelôzése, az ún. kemoprevenció intenzív kutatás tárgya napjainkban. (1, 8, 13).

Nagy beteganyagon végzett megfigyelések arra utalnak, hogy fej-nyak daganatok esetében a rákkeltô anyagok (dohányfüst) DNS károsító hatása kevésbé érvényesül különbözô retinoid származékok és E-vitamin adagolása mellett (21).

A háziorvosi praxisból kiinduló helyes életmódra nevelés, rendszeres szűrés és a kemoprevenció alkalmazása mind a veszélyeztetett, mind a már bizonyítottan daganatos populációban drámaian javíthatná a fej-nyak daganatok egyelôre szomorú elôfordulási és halálozási statisztikáját.